1. Análisis de los mecanismos celulares y moleculares responsables de la metástasis de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica.
La leucemia linfoblástica aguda es el cáncer más frecuente en la edad pediátrica y constituye aún la causa más frecuente de muerte por enfermedad en la población infantil debido a la recaída leucémica y/o a la refractariedad terapéutica. Las células leucémicas tienen una marcada predisposición para metastatizar en el Sistema Nervioso Central (SNC), en este sentido, antes de la llegada de los tratamientos prolilácticos dirigidos al SNC, más del 50% de los pacientes que alcanzaban la remisión completa con la quimioterapia sistémica, terminaban recayendo en esta localización. Si bien hoy en día, las tasas de supervivencia para LLA han mejorado notablemente, la afectación del SNC sigue siendo la principal causa de morbi-mortalidad puesto que su tratamiento se asocia con neurotoxicidad a corto y largo plazo y, principalmente por la baja tasa de curación.
Nuestras investigaciones persiguen descifrar la ubicación
y el mecanismo por el cuál las células leucémicas sobreviven y se hacen
quimiorresistentes en el entorno hostil, no hematopoyético del SNC provocando
finalmente la recaída. Así mismo, analizamos la contribución de las proteínas
morfogenéticas óseas al desarrollo de la enfermedad leucémica en el SNC
estudiando su relevancia como factor pronóstico. 2. Análisis de daño neurólógico producido por la metástasis de las células leucémicas y por los tratamientos oncológicos en el SNC. A la búsqueda de biomarcadores y potenciales target neuroprotectores.
Además de continuar con los
esfuerzos dedicados a conseguir la curación completa de todos los pacientes de
LLA, urge estudiar el daño persistente
en el SNC y desentrañar las causas de este, distinguiendo entre aquel provocado
por la propia metástasis en el SNC y los efectos secundarios derivados de los
diferentes tratamientos, así como los mecanismos celulares y moleculares
involucrados en el mismo. Este conocimiento permitiría identificar y hacer un
seguimiento más estrecho de aquellos pacientes con perfiles más vulnerables al
daño neurocognitivo, buscar y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y
tratamientos preventivos neuroprotectores para limitar el daño neuronal y,
mejorar así la calidad de vida de los supervivientes de LLA reduciendo las
alteraciones neurocognitivas. En el esquema superior se recogen los
factores, tanto intrínsecos como extrínsecos que, durante el diagnóstico, el
tratamiento o posteriormente a este, pueden contribuir al status neurocognitivo
de los supervivientes de LLA-B: Se destacan en rojo aquellos que están siendo estudiados por el grupo de investigación.
3. Control de las
propiedades inmunomoduladoras de las células mesenquimales por fármacos
Las células
stem mesenquimales (MSCs) son una población heterogénea de células
multipotentes que pueden ser aisladas de diferentes tejidos incluidos médula
ósea, tejido adiposo, cordón umbilical, encía, músculo esquelético…Como otras
células stem, las MSCs tienen capacidad para autorenovarse y, bajo condiciones
apropiadas, diferenciarse en diferentes tipos celulares incluyendo adipocitos,
condrocitos, fibroblastos, osteoblastos y, menos frecuentemente, células
endote-liales. Además de este potencial de diferenciación, las MSCs juegan un
papel relevante en la regulación del sistema inmune que varía en función del
micro-ambiente en el que se encuentran. En los últimos 10 años, estas células
han despertado un gran interés para científicos y clínicos del campo de la
Terapia Celular debido al potencial que presentan para diferenciar a distintos
tipos celulares, así como a su participación activa en reparación tisular y
regeneración. Así mismo, los resultados iniciales en inmunoterapia presentan a
las MSCs como una gran promesa terapéutica también en este campo. A pesar de
los numerosos datos preclínicos publicados y de los primeros éxitos conseguidos
en ensayos clínicos con las MSCs, un desafío fundamental para implementar las
terapias con estas células, y obtener mejores resultados, es modificarlas
previamente a la infusión de manera que se incremente su viabilidad y/o sus
propiedades inmunomoduladoras en un microambiente inhóspito. En este sentido,
el objetivo de nuestras investigaciones están dirigidas a mejorar el potencial terapéutico de estas
células estudiando los efectos del pre-condicionamiento ex vivo de MSCs
derivadas de donantes sanos con diferentes fármacos ya comercializados y
dirigidos contra diferentes TLRs . 4. Estudio de los mecanismos celulares y moleculares del proceso inflamatorio crónico y agudo que padecen los pacientes de Epidermólisis Bullosa Distrófica Recesiva
La Epidermólisis Bullosa Distrófica Recesiva (EBDR), es una patología monogénica causada por la pérdida de función de las fibrillas del colágeno tipo VII, que anclan la epidermis a la dermis y los epitelios de las mucosas al conjuntivo. La pérdida de este mecanismo de anclaje provoca que estos pacientes sufran heridas de repetición, sobre todo en las zonas de su piel sometidas a mayor fricción. Algunos de ellos llegan a tener el 80% de su superficie corporal afectada. Debido a la extrema fragilidad de la piel de las personas afectadas, similar a las alas de una mariposa que se rompen con el mínimo roce, esta enfermedad, al igual que otros tipos de EB, se denomina "piel de mariposa”.
Nuestro trabajo se enfoca en el estudio las características del proceso inflamatorio crónico y agudo que sufren las personas con EBDR. Analizamos cómo influyen los mediadores inflamatorios en la progresión de la enfermedad. Además, estudiamos cómo estas señales podrían relacionarse con la aparición de síntomas y complicaciones que afectan de forma negativa a la calidad de vida de los pacientes con EBDR De especial interés por su relación directa con la inflamación son la anemia, el picor, el dolor o la malnutrición. La relevancia de este enfoque radica en su potencial para identificar biomarcadores inflamatorios específicos que no solo ofrezcan un entendimiento más claro de la patogénesis de la EBDR sino que también destaquen nuevas dianas terapéuticas. Al desentrañar la compleja red de citoquinas, factores de crecimiento, y otros mediadores inflamatorios implicados, se abre la posibilidad de desarrollar intervenciones que modulen específicamente estos componentes del proceso inflamatorio. Tal estrategia no solo podría atenuar los síntomas asociados a la inflamación, la anemia, picor o dolor sino también influir positivamente en la evolución global de la enfermedad.
Esta línea de investigación la llevamos a cabo en colaboración con la unidad de referencia de EB del Hospital la Paz (Dres. Raúl de Lucas, Rocío Maseda,Lucía Quintana), los grupos liderados por las Dras María José Escámez y Marcela del Río (Dpt Bioengeniería, Escuela Politécnica Superior, Universidad Carlos III de Madrid) y la Dra Silvia Sanchez-Ramón (Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Clínico San Carlos). La multidisciplinariedad del equipo nos está permitiendo el análisis en profundidad de esta patología tan compleja